新发现可能“开启”传染病和癌症治疗的未来

由伯明翰大学领导并于今天（10 月 5 日）发表在《科学》杂志上的一项研究发现了控制攻击蛋白 GBP1 的锁和钥匙机制。 GBP1 在炎症过程中被激活，有可能攻击细胞内的细胞膜并破坏它们。

该研究揭示了如何通过称为磷酸化的过程来控制攻击蛋白，在该过程中，磷酸基团通过称为蛋白激酶的酶添加到蛋白质上。靶向 GBP1 的激酶称为 PIM1，也可以在炎症过程中被激活。磷酸化的 GBP1 反过来又与支架蛋白结合，从而使未感染的旁观细胞免受不受控制的 GBP1 膜攻击和细胞死亡。

新发现的机制可防止 GBP1 不加区别地攻击细胞膜，从而创建一种对细胞内病原体活动破坏敏感的保护机制。这一新发现是由丹尼尔·费什（Daniel Fisch）做出的，他是弗里克尔实验室从事这项研究的前博士生。

丹尼尔·费什博士说：“这是一个奇妙的项目，在过去的六年里进行了工作，涉及来自世界各地的许多研究小组。如果没有弗朗西斯·克里克研究所的同事和朋友的帮助，这一切都不可能实现。”伦敦、格勒诺布尔 EMBL（法国）、苏黎世联邦理工学院（瑞士）和大阪大学（日本）。”

领导这项研究的伯明翰大学 Wellcome Trust 高级研究员 Eva Frickel 博士解释说：“这一发现具有重要意义，原因有几个。首先，已知植物生物学中存在控制 GBP1 的保护机制，但目前所知较少。在哺乳动物中也是如此。将其视为锁和钥匙系统。GBP1 想要出去攻击细胞膜，但 PIM1 是钥匙，这意味着 GBP1 被安全地锁定。”

“第二个原因是这一发现可能具有多种治疗应用。现在我们知道GBP1是如何控制的，我们可以探索随意打开和关闭这一功能的方法，用它来杀死病原体。”

弗里克尔博士和她的团队对弓形虫（一种常见于猫的单细胞寄生虫）进行了初步研究。虽然弓形虫感染在欧洲和西方国家不太可能引起严重疾病，但在南美国家，它可能导致反复出现的眼部感染和失明，对孕妇尤其危险。

研究人员发现，弓形虫会阻断细胞内的炎症信号传导，阻止 PIM1 的产生，这意味着“锁和钥匙”系统消失，释放 GBP1 来攻击寄生虫。使用抑制剂或通过操纵细胞基因组“关闭”PIM1 也会导致 GBP1 攻击弓形虫并清除受感染的细胞。

弗里克尔博士继续说道：“这种机制也适用于其他病原体，例如衣原体、结核分枝杆菌和葡萄球菌，这些都是主要的致病病原体，它们对抗生素的耐药性越来越强。通过控制保护机制，我们可以使用攻击蛋白“以消除体内的病原体。我们已经开始寻找这个机会，看看我们是否能够复制我们在弓形虫实验中看到的情况。我们也对如何利用它来杀死癌细胞感到非常兴奋。”

PIM1 是癌细胞存活的关键分子，而 GBP1 则由癌症的炎症效应激活。研究人员认为，通过阻断 PIM1 和 GBP1 之间的相互作用，他们可以特异性消除癌细胞。

Frickel博士说：“这对于癌症治疗的意义是巨大的。我们认为这种守卫机制在癌细胞中是活跃的，所以下一步就是探索这一点，看看我们是否可以阻断这种守卫并选择性地消除癌细胞。有一种抑制剂市场上有我们用来破坏 PIM1 和 GBP1 相互作用的药物。所以，如果有效，您可以使用这种药物来解锁 GBP1 并攻击癌细胞。还有很长的路要走，但是 PIM1 守卫的发现该机制可能是寻找治疗癌症和日益耐药的病原体新方法的重要第一步。”

资源 University of Birmingham. "New discovery may 'unlock' the future of infectious disease and cancer treatment." ScienceDaily. ScienceDaily, 5 October 2023. <www.sciencedaily.com/releases/2023/10/231005161759.htm>.