Yeni keşif, bulaşıcı hastalık ve kanser tedavisinin geleceğinin 'kilidini açabilir'

Birmingham Üniversitesi tarafından yürütülen ve bugün (5 Ekim) Science dergisinde yayınlanan bir çalışma, saldırı proteini GBP1'i kontrol eden kilit ve anahtar mekanizmasını keşfetti. GBP1 iltihaplanma sırasında aktive olur ve hücrelerin içindeki zarlara saldırıp onları yok etme potansiyeline sahiptir.

Araştırma, saldırı proteininin, protein kinazlar adı verilen enzimler tarafından bir proteine ​​bir fosfat grubunun eklendiği bir süreç olan fosforilasyon adı verilen bir süreç aracılığıyla nasıl kontrol edildiğini ortaya çıkardı. GBP1'i hedef alan kinaza PIM1 denir ve inflamasyon sırasında da aktive edilebilir. Fosforile GBP1 ise bir iskele proteinine bağlanarak enfekte olmamış çevredeki hücreleri kontrolsüz GBP1 membran saldırısından ve hücre ölümünden korur.

Yeni keşfedilen mekanizma, GBP1'in hücre zarlarına ayrım gözetmeksizin saldırmasını önleyerek hücrelerin içindeki patojenlerin eylemlerinin neden olduğu bozulmaya karşı duyarlı bir koruma mekanizması oluşturur. Yeni keşif, Frickel laboratuvarında çalışma üzerinde çalışan eski bir doktora öğrencisi olan Daniel Fisch tarafından yapıldı.

Dr Daniel Fisch şunları söyledi: "Bu, son altı yıldır üzerinde çalışılacak harika bir projeydi ve dünyanın her yerinden birçok araştırma grubunu içeriyordu. Bunların hiçbiri, Francis Crick Enstitüsü'ndeki meslektaşlarımız ve arkadaşlarımızın yardımı olmadan mümkün olamazdı. Londra, Grenoble'daki EMBL (Fransa), ETH Zürih (İsviçre) ve Osaka Üniversitesi (Japonya)."

Araştırmayı yöneten Birmingham Üniversitesi Kıdemli Wellcome Trust Üyesi Dr. Eva Frickel şöyle açıkladı: "Bu keşif birkaç nedenden dolayı önemlidir. İlk olarak, GBP1'i kontrol eden koruma mekanizmalarının bitki biyolojisinde var olduğu biliniyordu, ancak daha az memelilerde de öyle. Bunu bir kilit ve anahtar sistemi olarak düşünün. GBP1 dışarı çıkıp hücresel zarlara saldırmak istiyor, ancak PIM1, GBP1'in güvenli bir şekilde kilitlendiği anlamına gelen anahtardır."

"İkinci neden ise, bu keşfin birden fazla terapötik uygulamaya sahip olabilmesidir. Artık GBP1'in nasıl kontrol edildiğini biliyoruz, patojenleri öldürmek için kullanarak bu işlevi isteğe bağlı olarak açıp kapatmanın yollarını keşfedebiliriz."

Dr Frickel ve ekibi bu ilk araştırmayı kedilerde yaygın olan tek hücreli bir parazit olan Toxoplasma gondii üzerinde gerçekleştirdi. Avrupa ve Batı ülkelerinde Toksoplazma enfeksiyonlarının ciddi hastalıklara neden olma ihtimali düşükken, Güney Amerika ülkelerinde tekrarlayan göz enfeksiyonlarına ve körlüğe neden olabilir ve özellikle hamile kadınlar için tehlikelidir.

Araştırmacılar, Toxoplasma'nın hücreler içindeki inflamatuar sinyalleri bloke ettiğini, PIM1'in üretilmesini engellediğini, bunun da "kilit ve anahtar" sisteminin ortadan kalktığı ve GBP1'in parazite saldırmasını serbest bıraktığı anlamına geldiğini buldu. PIM1'in bir inhibitörle 'kapatılması' veya hücrenin genomunun manipüle edilmesi de GBP1'in Toxoplasma'ya saldırmasına ve enfekte olmuş hücreleri ortadan kaldırmasına neden oldu.

Dr Frickel şöyle devam etti: "Bu mekanizma aynı zamanda Chlamydia, Mycobacterium tuberculosis ve Staphylococcus gibi antibiyotiklere karşı giderek daha dirençli hale gelen, hastalığa neden olan başlıca patojenler gibi diğer patojenler üzerinde de çalışabilir. Koruma mekanizmasını kontrol ederek saldırı proteinini kullanabiliriz. "Vücuttaki patojenleri ortadan kaldırmak için. Toksoplazma deneylerimizde gördüklerimizi kopyalayıp kopyalayamayacağımızı görmek için bu fırsatı değerlendirmeye başladık. Ayrıca bunun kanser hücrelerini öldürmek için nasıl kullanılabileceği konusunda da inanılmaz derecede heyecanlıyız."

PIM1, kanser hücrelerinin hayatta kalmasında anahtar bir moleküldür, GBP1 ise kanserin inflamatuar etkisiyle aktive edilir. Araştırmacılar, PIM1 ile GBP1 arasındaki etkileşimi bloke ederek kanser hücrelerini spesifik olarak ortadan kaldırabileceklerini düşünüyor.

Dr Frickel şunları söyledi: "Kanser tedavisinin anlamı çok büyük. Bu koruma mekanizmasının kanser hücrelerinde aktif olduğunu düşünüyoruz, dolayısıyla bir sonraki adım bunu araştırmak ve korumayı bloke edip edemeyeceğimizi ve kanser hücrelerini seçici olarak ortadan kaldırıp kaldıramayacağımızı görmek. Bir inhibitör var." piyasada PIM1 ve GBP1 etkileşimini bozuyorduk. Yani, eğer bu işe yararsa, bu ilacı GBP1'in kilidini açmak ve kanser hücrelerine saldırmak için kullanabilirsiniz. Hala gidilecek çok uzun bir yol var, ancak PIM1 koruyucusunun keşfi mekanizma, kanseri ve giderek antibiyotiğe dirençli patojenleri tedavi etmenin yeni yollarını bulmada büyük bir ilk adım olabilir."

kaynakça: University of Birmingham. "New discovery may 'unlock' the future of infectious disease and cancer treatment." ScienceDaily. ScienceDaily, 5 October 2023. <www.sciencedaily.com/releases/2023/10/231005161759.htm>.