Baz düzenleme ve kimyasal proteomik kullanılarak yeni kanser ilacı hedefleri ortaya çıkarıldı

2 Ekim 2023'te Nature Chemical Biology'de yayınlanan araştırma, 13.000'den fazla olası ilaç hedefini değiştirmek ve hangi düzenlemelerin hücre büyümesini etkilediğini görmek için hassas bir gen düzenleme yaklaşımı kullandı. Bu verilerin kimyasal proteomik bilgilerle birleştirilmesi, yüzlerce olası ilaç hedefine işaret etti ve bunların çoğu geçmişte hiç takip edilmedi.

Norton B. Gilula Kimyasal Biyoloji Kürsüsü Başkanı ve Scripps'te kimya profesörü olan kıdemli yazar Benjamin Cravatt, "Bu yaklaşım, birlikte yeni kanser tedavilerini belirlemek için bir hedef ve ilaç keşif stratejisi oluşturan iki yenilikçi yöntemi birleştiriyor" diyor. Araştırma. "Binlerce farklı protein bölgesinden hangisinin kanser hücresi büyümesini etkileme olasılığının en yüksek olduğu hakkında klinik öncesi bilgi sağlıyor."

Son on yılda araştırma kimyagerleri ve ilaç şirketleri, çeşitli kombinasyonlarda tüm insan proteinlerini oluşturan yirmi amino asitten biri olan sisteinlere kalıcı olarak bağlanarak çalışan bir ilaç sınıfı konusunda heyecanlanmaya başladı. Sisteinlerin benzersiz reaktif kimyası onları kolay ve ideal ilaç hedefleri haline getirir, ancak insan proteinleri arasında dağılmış yüzbinlerce sistein bulunduğundan, ilaçlarla hangilerinin hedef alınacağını daraltmak son derece zordur. Kanser hücresi büyümesi için kritik olduğu belirlenen birkaç bin protein arasında bile 13.000'den fazla sistein bulunmaktadır.

Scripps Research'te doktora sonrası araştırma görevlisi ve yeni makalenin ilk yazarı Haoxin Li, "Listeyi, kanserle ilgili proteinler üzerinde önemli bir işlevsel etkiye sahip olan sisteinlere kadar daraltmanın bir yoluna ihtiyacımız vardı" diyor.

Li, yüksek lisans öğrencisi olarak Broad Institute'da, ilaç keşfi için insan genetik varyasyonunu kullanan Stuart Schreiber'in gözetiminde çalıştı. Bu yaklaşımdan ilham alan Li, yeni nesil kanser tedavilerini bulmak için hassas genom mühendisliği tekniklerini ve son teknoloji kimyasal proteomik araçları nasıl birleştirebileceğini merak etti. Li, Cravatt'ın Scripps Research'teki laboratuvarına katıldığında, laboratuvarı temel düzenlemenin (DNA harflerini tam olarak değiştirmeye yönelik bir yöntem) geliştirilmesine öncülük eden Broad Insitute çekirdek üyesi David Liu ile bir işbirliği başlattı. Li daha sonra kanser hücrelerinde hedeflenen amino asit değişiklikleri oluşturmak için baz düzenlemeyi kullandı. Çeşitli sistein hedefli mutasyonları tanıtarak, hangi sisteinlerin kanser hücreleriyle en alakalı olduğu hakkında daha fazla bilgi edinebileceğini varsaydı.

Yeni makalede Li, Cravatt ve meslektaşları, daha önce kanser hücresinin hayatta kalmasıyla bağlantılı olan 1.750'den fazla gen üzerindeki 13.800 noktayı düzenlediler. Her durumda düzenleme, karşılık gelen protein üzerindeki bir sisteini hedef aldı. Daha sonra mutasyona uğramış kanser hücrelerinin ne kadar iyi büyüdüğünü test ettiler. Üstelik bulgularını bu sisteinlerin "ilaçlanabilirliği" hakkındaki yeni verilerle bütünleştirdiler. Sonunda, ilaçlanabilir sisteinlerin yaklaşık 160'ının düzenlendiğinde kanser hücresi büyümesini etkilediğini buldular; bu da bu sisteinlere bağlanan ilaçların potansiyel olarak kanseri tedavi etmek için çalışabileceğini öne sürdü.

En büyük etkiye sahip düzenlemeler arasında kansere bağımlılık proteini TOE1'de yapılan değişiklik vardı. TOE1'in hücrenin RNA moleküllerinin uçlarının kesilmesinde önemli bir rol oynadığı bilinmesine rağmen, kanser ilacı hedefi olarak araştırılmamıştır. Ancak Li ve Cravatt'ın ekibi, küçük moleküllerin kanser hücrelerinin bu "Aşil topuğu"nu hedef almak için kullanılabileceğini gösterdi.

Li, "TOE1'i hedef alan bileşikler bulduk ve bunların, kanser hücresi büyümesini etkilemesi muhtemel büyüleyici bir mekanizma yoluyla normal aktivitesini engelleyebileceğini gösterdik" diyor.

TOE1'i hedef alan bir ilacın insan hastalarda yararlı olup olmayacağını göstermek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır, ancak ilk sonuçlar, sisteinleri düzenleme yaklaşımının, hangi sisteinlerin ilaç hedefi olarak çalışabileceğini tahmin etmede etkili olduğunu göstermektedir.

Araştırmacılar şimdi deneylerinin ortaya çıkardığı diğer yeni hedefleri takip etmeyi planlıyor. Ayrıca kanser dışındaki hastalıklarda ilaçla kullanılabilir sisteinleri incelemek için yeni nesil kimyasal genetik yaklaşımların şu anda geliştirilme aşamasında olduğunu söylüyorlar.

kaynakça: Scripps Research Institute. "New cancer drug targets uncovered using base editing and chemical proteomics." ScienceDaily. ScienceDaily, 5 October 2023. <www.sciencedaily.com/releases/2023/10/231005161820.htm>.