Novos alvos de medicamentos contra o câncer descobertos usando edição de base e proteômica química

A pesquisa, publicada na Nature Chemical Biology em 2 de outubro de 2023, usou uma abordagem precisa de edição genética para alterar mais de 13.000 possíveis alvos de medicamentos e ver quais edições afetaram o crescimento celular. A integração desses dados com informações proteômicas químicas apontou para centenas de possíveis alvos de drogas, muitos deles nunca perseguidos no passado.

"Esta abordagem integra dois métodos inovadores que, juntos, formam um alvo e uma estratégia de descoberta de medicamentos para nomear novos tratamentos contra o câncer", diz o autor sênior Benjamin Cravatt, Ph.D., Cátedra Norton B. Gilula de Biologia Química e professor de química na Scripps Pesquisar. “Ele fornece informações pré-clínicas sobre quais dos milhares de diferentes locais de proteínas têm maior probabilidade de impactar o crescimento das células cancerígenas”.

Ao longo da última década, investigadores químicos e empresas farmacêuticas ficaram entusiasmados com uma classe de medicamentos que funciona ligando-se permanentemente às cisteínas, um dos vinte aminoácidos que, em várias combinações, constituem todas as proteínas humanas. A química reativa única das cisteínas as torna alvos fáceis e ideais para medicamentos, mas como existem centenas de milhares de cisteínas espalhadas entre as proteínas humanas, é extremamente difícil definir quais delas atingir com os medicamentos. Mesmo entre os poucos milhares de proteínas que foram identificadas como críticas para o crescimento das células cancerígenas, ainda existem mais de 13.000 cisteínas.

“Precisávamos de uma forma de restringir a lista às cisteínas que têm um impacto funcional importante nas proteínas relevantes para o cancro”, diz Haoxin Li, investigador de pós-doutoramento associado na Scripps Research e primeiro autor do novo artigo.

Como estudante de pós-graduação, Li trabalhou no Broad Institute sob a supervisão de Stuart Schreiber, que usa a variação genética humana para informar a descoberta de medicamentos. Inspirado por esta abordagem, Li questionou-se como poderia combinar técnicas precisas de engenharia genómica e ferramentas proteómicas químicas de ponta para encontrar a próxima geração de terapêutica contra o cancro. Quando Li ingressou no laboratório de Cravatt na Scripps Research, ele lançou uma colaboração com David Liu, membro principal do Broad Insitute, cujo laboratório liderou o desenvolvimento da edição de base (um método para alterar com precisão as letras do DNA). Li então usou a edição básica para criar alterações direcionadas de aminoácidos nas células cancerígenas. Ao introduzir uma variedade de mutações direcionadas à cisteína, ele levantou a hipótese de que poderia aprender mais sobre quais cisteínas eram mais relevantes para as células cancerígenas.

No novo artigo, Li, Cravatt e colegas editaram 13.800 pontos em mais de 1.750 genes anteriormente ligados à sobrevivência das células cancerígenas. Em cada caso, a edição teve como alvo uma cisteína na proteína correspondente. Eles então testaram o quão bem as células cancerígenas com a mutação cresciam. Além disso, integraram as suas descobertas com novos dados sobre a "drogabilidade" destas cisteínas. Eles finalmente descobriram que cerca de 160 das cisteínas drogáveis, quando editadas, impactaram o crescimento das células cancerígenas, sugerindo que os medicamentos que se ligam a essas cisteínas poderiam potencialmente funcionar no tratamento do câncer.

Entre as edições com os maiores impactos estava uma mudança na proteína TOE1, dependente do câncer. Embora se saiba que o TOE1 desempenha um papel importante no corte das extremidades das moléculas de RNA da célula, ele não foi estudado como alvo de medicamentos contra o câncer. No entanto, a equipe de Li e Cravatt mostrou que pequenas moléculas poderiam ser aproveitadas para atingir esse “calcanhar de Aquiles” das células cancerígenas.

“Encontramos compostos direcionados ao TOE1 e demonstramos que podem bloquear a sua atividade normal através de um mecanismo fascinante que provavelmente terá impacto no crescimento das células cancerígenas”, diz Li.

Mais pesquisas são necessárias para mostrar se um medicamento direcionado ao TOE1 poderia ser útil em pacientes humanos, mas os resultados iniciais sugerem que a abordagem de edição de cisteínas foi eficaz na previsão de quais cisteínas poderiam funcionar como alvos de medicamentos.

Os investigadores planeiam agora acompanhar outros novos alvos que as suas experiências revelaram. Eles também dizem que a próxima geração de abordagens genéticas químicas está atualmente em desenvolvimento para estudar cisteínas drogáveis ​​em outras doenças além do câncer.

fonte: Scripps Research Institute. "New cancer drug targets uncovered using base editing and chemical proteomics." ScienceDaily. ScienceDaily, 5 October 2023. <www.sciencedaily.com/releases/2023/10/231005161820.htm>.