Nowe cele leków przeciwnowotworowych odkryte dzięki edycji zasad i proteomice chemicznej

W badaniu opublikowanym 2 października 2023 r. w czasopiśmie Nature Chemical Biology wykorzystano precyzyjną edycję genów, aby zmienić ponad 13 000 możliwych celów leków i sprawdzić, które zmiany wpływają na wzrost komórek. Integracja tych danych z chemicznymi informacjami proteomicznymi wskazała setki możliwych celów leków, z których wiele nie było nigdy wcześniej badane.

„To podejście integruje dwie innowacyjne metody, które razem tworzą strategię wyznaczania celu i odkrywania leków na potrzeby wyznaczania nowych terapii przeciwnowotworowych” – mówi starszy autor dr Benjamin Cravatt, kierownik katedry biologii chemicznej Norton B. Gilula i profesor chemii w Scripps Badania. „Dostarcza przedklinicznych informacji o tym, które z tysięcy różnych miejsc białkowych najprawdopodobniej wpływają na wzrost komórek nowotworowych”.

W ciągu ostatniej dekady chemicy zajmujący się badaniami i firmy farmaceutyczne byli podekscytowani klasą leków, które działają poprzez trwałe wiązanie się z cysteinami, jednym z dwudziestu aminokwasów, które w różnych kombinacjach tworzą wszystkie ludzkie białka. Unikalna, reaktywna chemia cystein sprawia, że ​​są one łatwymi i idealnymi celami dla leków, ale ponieważ w ludzkich białkach występują setki tysięcy cystein, zawężenie zakresu, na które leki mają być ukierunkowane, jest niezwykle trudne. Nawet wśród kilku tysięcy białek zidentyfikowanych jako krytyczne dla wzrostu komórek nowotworowych wciąż znajduje się ponad 13 000 cystein.

„Potrzebowaliśmy sposobu na zawężenie listy do cystein, które mają istotny wpływ funkcjonalny na białka istotne dla nowotworów” – mówi Haoxin Li, pracownik naukowy ze stopniem doktora w Scripps Research i pierwszy autor nowego artykułu.

Jako student Li pracował w Broad Institute pod kierunkiem Stuarta Schreibera, który wykorzystuje zmienność genetyczną człowieka do odkrywania leków. Zainspirowany tym podejściem Li zastanawiał się, w jaki sposób mógłby połączyć precyzyjne techniki inżynierii genomu i najnowocześniejsze narzędzia chemicznej proteomiki, aby znaleźć leki przeciwnowotworowe nowej generacji. Kiedy Li dołączył do laboratorium Cravatta w Scripps Research, nawiązał współpracę z głównym członkiem Broad Insitute, Davidem Liu, którego laboratorium przewodziło rozwojowi edycji bazowej (metody precyzyjnej zmiany liter DNA). Następnie Li zastosował edycję zasad, aby stworzyć ukierunkowane zmiany aminokwasów w komórkach nowotworowych. Wprowadzając różne mutacje ukierunkowane na cysteinę, postawił hipotezę, że mógłby dowiedzieć się więcej o tym, które cysteiny są najbardziej istotne dla komórek nowotworowych.

W nowym artykule Li, Cravatt i współpracownicy zredagowali 13 800 plamek na ponad 1750 genach wcześniej powiązanych z przeżyciem komórek nowotworowych. W każdym przypadku edycja skupiała się na cysteinie na odpowiednim białku. Następnie sprawdzili, jak dobrze rosną komórki nowotworowe z mutacją. Co więcej, połączyli swoje ustalenia z nowymi danymi na temat „podatności na leki” tych cystein. Ostatecznie odkryli, że około 160 cystein nadających się do stosowania jako lek po edycji wpływa na wzrost komórek nowotworowych, co sugeruje, że leki wiążące się z tymi cysteinami mogą potencjalnie działać w leczeniu raka.

Wśród zmian o największym wpływie znalazła się zmiana w białku TOE1 powodującym zależność od raka. Chociaż wiadomo, że TOE1 odgrywa ważną rolę w przycinaniu końcówek cząsteczek RNA komórki, nie badano go jako docelowego leku przeciwnowotworowego. Jednak zespół Li i Cravatta wykazał, że małe cząsteczki można wykorzystać do ukierunkowania na „piętę achillesową” komórek nowotworowych.

„Znaleźliśmy związki ukierunkowane na TOE1 i pokazaliśmy, że mogą blokować jego normalną aktywność poprzez fascynujący mechanizm, który prawdopodobnie wpływa na wzrost komórek nowotworowych” – mówi Li.

Potrzebne są dalsze badania, aby wykazać, czy lek ukierunkowany na TOE1 może być przydatny u ludzi, ale wstępne wyniki sugerują, że podejście polegające na edycji cystein było skuteczne w przewidywaniu, które cysteiny mogą działać jako cele leku.

Naukowcy planują teraz zbadać inne nowe cele, które ujawniły swoje eksperymenty. Twierdzą również, że obecnie opracowywana jest nowa generacja chemicznych podejść genetycznych w celu badania nadających się do stosowania leków cystein w chorobach innych niż rak.

źródło Scripps Research Institute. "New cancer drug targets uncovered using base editing and chemical proteomics." ScienceDaily. ScienceDaily, 5 October 2023. <www.sciencedaily.com/releases/2023/10/231005161820.htm>.