Nuevos objetivos de fármacos contra el cáncer descubiertos mediante edición de bases y proteómica química

La investigación, publicada en Nature Chemical Biology el 2 de octubre de 2023, utilizó un enfoque preciso de edición de genes para alterar más de 13.000 posibles objetivos farmacológicos y ver qué ediciones afectaban el crecimiento celular. La integración de estos datos con información proteómica química apuntó a cientos de posibles objetivos farmacológicos, muchos de ellos nunca perseguidos en el pasado.

"Este enfoque integra dos métodos innovadores que, juntos, forman una estrategia de descubrimiento de fármacos y objetivos para nominar nuevos tratamientos contra el cáncer", dice el autor principal Benjamin Cravatt, Ph.D., catedrático de Biología Química Norton B. Gilula y profesor de química en Scripps. Investigación. "Proporciona información preclínica sobre cuáles de los miles de sitios de proteínas diferentes tienen más probabilidades de afectar el crecimiento de las células cancerosas".

Durante la última década, los químicos investigadores y las compañías farmacéuticas se han entusiasmado con una clase de fármaco que funciona uniéndose permanentemente a las cisteínas, uno de los veinte aminoácidos que, en varias combinaciones, forman todas las proteínas humanas. La química reactiva única de las cisteínas las convierte en objetivos farmacológicos fáciles e ideales, pero debido a que hay cientos de miles de cisteínas dispersas entre las proteínas humanas, es extremadamente difícil determinar cuáles atacar con los medicamentos. Incluso entre los pocos miles de proteínas que han sido identificadas como críticas para el crecimiento de las células cancerosas, todavía hay más de 13.000 cisteínas.

"Necesitábamos una manera de reducir la lista a cisteínas que tienen un impacto funcional importante en las proteínas relevantes para el cáncer", dice Haoxin Li, investigador asociado postdoctoral en Scripps Research y primer autor del nuevo artículo.

Como estudiante de posgrado, Li trabajó en el Broad Institute bajo la supervisión de Stuart Schreiber, quien utiliza la variación genética humana para informar el descubrimiento de fármacos. Inspirado por este enfoque, Li se preguntó cómo podría combinar técnicas precisas de ingeniería genómica y herramientas proteómicas químicas de vanguardia para encontrar la próxima generación de terapias contra el cáncer. Cuando Li se unió al laboratorio de Cravatt en Scripps Research, lanzó una colaboración con el miembro principal del Broad Insitute, David Liu, cuyo laboratorio encabezó el desarrollo de la edición de bases (un método para cambiar con precisión las letras del ADN). Luego, Li utilizó la edición de bases para crear cambios de aminoácidos específicos en las células cancerosas. Al introducir una variedad de mutaciones dirigidas a la cisteína, planteó la hipótesis de que podría aprender más sobre qué cisteínas eran más relevantes para las células cancerosas.

En el nuevo artículo, Li, Cravatt y sus colegas editaron 13.800 puntos en más de 1.750 genes previamente relacionados con la supervivencia de las células cancerosas. En cada caso, la edición se centró en una cisteína en la proteína correspondiente. Luego probaron qué tan bien crecían las células cancerosas con la mutación. Además, integraron sus hallazgos con nuevos datos sobre la "drogabilidad" de estas cisteínas. Finalmente descubrieron que alrededor de 160 de las cisteínas farmacológicas, cuando se editaban, afectaban el crecimiento de las células cancerosas, lo que sugiere que los medicamentos que se unen a estas cisteínas podrían potencialmente funcionar para tratar el cáncer.

Entre las ediciones con mayor impacto se encuentra un cambio en la proteína TOE1, que depende del cáncer. Aunque se sabe que TOE1 desempeña un papel importante en el recorte de los extremos de las moléculas de ARN de la célula, no se había estudiado como objetivo de un fármaco contra el cáncer. Sin embargo, el equipo de Li y Cravatt demostró que se podían aprovechar moléculas pequeñas para atacar este "talón de Aquiles" de las células cancerosas.

"Hemos encontrado compuestos dirigidos a TOE1 y hemos demostrado que pueden bloquear su actividad normal a través de un mecanismo fascinante que probablemente afecte el crecimiento de las células cancerosas", dice Li.

Se necesita más investigación para mostrar si un fármaco dirigido a TOE1 podría ser útil en pacientes humanos, pero los resultados iniciales sugieren que el enfoque de edición de cisteínas fue eficaz para predecir qué cisteínas podrían funcionar como objetivos farmacológicos.

Los investigadores ahora planean hacer un seguimiento de otros objetivos novedosos que revelaron sus experimentos. También dicen que actualmente se está desarrollando la próxima generación de enfoques genéticos químicos para estudiar cisteínas farmacológicas en enfermedades distintas al cáncer.

fuente: Scripps Research Institute. "New cancer drug targets uncovered using base editing and chemical proteomics." ScienceDaily. ScienceDaily, 5 October 2023. <www.sciencedaily.com/releases/2023/10/231005161820.htm>.