Neue Entdeckung könnte die Zukunft der Behandlung von Infektionskrankheiten und Krebs „erschließen“

Eine von der University of Birmingham geleitete und heute (5. Oktober) in Science veröffentlichte Studie hat den Schlüssel-Schloss-Mechanismus entdeckt, der das Angriffsprotein GBP1 steuert. GBP1 wird bei Entzündungen aktiviert und hat das Potenzial, Membranen in Zellen anzugreifen und diese zu zerstören.

Die Forschung hat gezeigt, wie das Angriffsprotein durch einen Prozess namens Phosphorylierung kontrolliert wird, ein Prozess, bei dem einem Protein durch Enzyme, die Proteinkinasen genannt werden, eine Phosphatgruppe hinzugefügt wird. Die auf GBP1 abzielende Kinase heißt PIM1 und kann auch bei Entzündungen aktiviert werden. Phosphoryliertes GBP1 wiederum ist an ein Gerüstprotein gebunden, das nicht infizierte umstehende Zellen vor unkontrolliertem GBP1-Membranangriff und Zelltod schützt.

Der neu entdeckte Mechanismus verhindert, dass GBP1 Zellmembranen wahllos angreift, und schafft so einen Schutzmechanismus, der empfindlich auf Störungen durch die Wirkung von Krankheitserregern in den Zellen reagiert. Die neue Entdeckung wurde von Daniel Fisch gemacht, einem ehemaligen Doktoranden im Frickel-Labor, der an der Studie arbeitete.

Dr. Daniel Fisch sagte: „Dies war ein fantastisches Projekt, an dem wir in den letzten sechs Jahren gearbeitet haben und an dem viele Forschungsgruppen aus der ganzen Welt beteiligt waren. Nichts davon wäre ohne die Hilfe unserer Kollegen und Freunde am Francis Crick Institute in möglich gewesen.“ London, EMBL in Grenoble (Frankreich), ETH Zürich (Schweiz) und Universität Osaka (Japan).“

Dr. Eva Frickel, Senior Wellcome Trust Fellow an der University of Birmingham, die die Studie leitete, erklärte: „Diese Entdeckung ist aus mehreren Gründen bedeutsam. Erstens war bekannt, dass Schutzmechanismen wie der, der GBP1 kontrolliert, in der Pflanzenbiologie existieren, aber weniger.“ So auch bei Säugetieren. Stellen Sie sich das wie ein Schloss-und-Schlüssel-System vor. GBP1 möchte hinausgehen und Zellmembranen angreifen, aber PIM1 ist der Schlüssel, was bedeutet, dass GBP1 sicher verschlossen ist.“

„Der zweite Grund ist, dass diese Entdeckung mehrere therapeutische Anwendungen haben könnte. Jetzt wissen wir, wie GBP1 kontrolliert wird, und können nach Möglichkeiten suchen, diese Funktion nach Belieben ein- und auszuschalten und damit Krankheitserreger abzutöten.“

Dr. Frickel und ihr Team führten diese erste Forschung zu Toxoplasma gondii durch, einem einzelligen Parasiten, der häufig bei Katzen vorkommt. Während Toxoplasma-Infektionen in Europa und westlichen Ländern wahrscheinlich keine ernsthaften Erkrankungen verursachen, kann es in südamerikanischen Ländern zu wiederkehrenden Augeninfektionen und Blindheit kommen und ist besonders gefährlich für schwangere Frauen.

Die Forscher fanden heraus, dass Toxoplasma die Entzündungssignale innerhalb der Zellen blockiert und so die Produktion von PIM1 verhindert, was bedeutet, dass das „Schloss-und-Schlüssel“-System verschwindet und GBP1 freigesetzt wird, um den Parasiten anzugreifen. Das „Ausschalten“ von PIM1 mit einem Inhibitor oder durch Manipulation des Genoms der Zelle führte ebenfalls dazu, dass GBP1 Toxoplasma angriff und die infizierten Zellen entfernte.

Dr. Frickel fuhr fort: „Dieser Mechanismus könnte auch bei anderen Krankheitserregern wie Chlamydien, Mycobacterium tuberculosis und Staphylococcus funktionieren, alles wichtige Krankheitserreger, die zunehmend resistenter gegen Antibiotika werden. Durch die Kontrolle des Schutzmechanismus könnten wir das Angriffsprotein nutzen.“ um die Krankheitserreger im Körper zu eliminieren. Wir haben bereits damit begonnen, diese Gelegenheit zu prüfen, um zu sehen, ob wir in der Lage sind, das zu reproduzieren, was wir in unseren Toxoplasma-Experimenten gesehen haben. Wir sind auch unglaublich gespannt darauf, wie dies zur Abtötung von Krebszellen genutzt werden könnte.“

PIM1 ist ein Schlüsselmolekül für das Überleben von Krebszellen, während GBP1 durch die entzündliche Wirkung von Krebs aktiviert wird. Die Forscher glauben, dass sie durch die Blockierung der Interaktion zwischen PIM1 und GBP1 gezielt Krebszellen eliminieren könnten.

Dr. Frickel sagte: „Die Auswirkungen auf die Krebsbehandlung sind enorm. Wir glauben, dass dieser Schutzmechanismus in Krebszellen aktiv ist, daher besteht der nächste Schritt darin, dies zu untersuchen und zu sehen, ob wir den Schutzmechanismus blockieren und Krebszellen selektiv eliminieren können. Es gibt einen Inhibitor.“ auf dem Markt, mit dem wir die Interaktion zwischen PIM1 und GBP1 unterbrochen haben. Wenn das also funktioniert, könnten Sie dieses Medikament verwenden, um GBP1 freizuschalten und die Krebszellen anzugreifen. Es liegt noch ein sehr weiter Weg vor uns, bis auf die Entdeckung des PIM1-Wächters Der Mechanismus könnte ein gewaltiger erster Schritt sein, um neue Wege zur Behandlung von Krebs und zunehmend antibiotikaresistenten Krankheitserregern zu finden.“

Quelle: University of Birmingham. "New discovery may 'unlock' the future of infectious disease and cancer treatment." ScienceDaily. ScienceDaily, 5 October 2023. <www.sciencedaily.com/releases/2023/10/231005161759.htm>.