Nuwe ontdekking kan die toekoms van aansteeklike siektes en kankerbehandeling 'ontsluit'

’n Studie, gelei deur die Universiteit van Birmingham en wat vandag (5 Oktober) in Science gepubliseer is, het die slot-en-sleutelmeganisme ontdek wat die aanvalproteïen GBP1 beheer. GBP1 word tydens inflammasie geaktiveer en het die potensiaal om membrane binne selle aan te val en dit te vernietig.

Die navorsing het aan die lig gebring hoe die aanvalproteïen beheer word deur 'n proses genaamd fosforilering, 'n proses waarin 'n fosfaatgroep by 'n proteïen gevoeg word deur ensieme wat proteïenkinases genoem word. Die kinase wat GBP1 teiken, word PIM1 genoem en kan ook tydens inflammasie geaktiveer word. Gefosforileerde GBP1 is op sy beurt aan 'n steierproteïen gebind, wat onbesmette omstanderselle veilig hou teen onbeheerde GBP1-membraanaanval en seldood.

Die nuut ontdekte meganisme verhoed GBP1 om selmembrane onoordeelkundig aan te val, wat 'n beskermmeganisme skep wat sensitief is vir ontwrigting deur die werking van patogene in die selle. Die nuwe ontdekking is gemaak deur Daniel Fisch, 'n voormalige PhD-student in die Frickel-laboratorium wat aan die studie werk.

Dr Daniel Fisch het gesê: "Dit was 'n fantastiese projek om die afgelope ses jaar aan te werk en het baie navorsingsgroepe van regoor die wêreld betrek. Niks hiervan sou moontlik gewees het sonder die hulp van ons kollegas en vriende by The Francis Crick Institute in Londen, EMBL in Grenoble (Frankryk), ETH Zurich (Switserland) en Osaka Universiteit (Japan)."

Dr Eva Frickel, Senior Wellcome Trust Fellow aan die Universiteit van Birmingham, wat die studie gelei het, het verduidelik: "Hierdie ontdekking is betekenisvol om verskeie redes. Eerstens was daar bekend dat daar beskermmeganismes soos die een wat GBP1 beheer in plantbiologie bestaan, maar minder so in soogdiere. Dink daaraan as 'n slot-en-sleutelstelsel. GBP1 wil uitgaan en sellulêre membrane aanval, maar PIM1 is die sleutel wat beteken GBP1 is veilig weggesluit."

"Die tweede rede is dat hierdie ontdekking verskeie terapeutiese toepassings kan hê. Nou weet ons hoe GBP1 beheer word, kan ons maniere ondersoek om hierdie funksie na willekeur aan en af ​​te skakel, deur dit te gebruik om patogene dood te maak."

Dr Frickel en haar span het hierdie aanvanklike navorsing gedoen oor Toxoplasma gondii, 'n eensellige parasiet wat algemeen by katte voorkom. Alhoewel toksoplasma-infeksies in Europa en Westerse lande waarskynlik nie ernstige siektes sal veroorsaak nie, kan dit in Suid-Amerikaanse lande herhalende ooginfeksies en blindheid veroorsaak en is veral gevaarlik vir swanger vroue.

Die navorsers het bevind dat Toxoplasma inflammatoriese sein in selle blokkeer, wat verhoed dat PIM1 geproduseer word, wat beteken dat die "slot en sleutel" stelsel verdwyn, wat GBP1 bevry om die parasiet aan te val. Om PIM1 'af te skakel' met 'n inhibeerder of deur die sel se genoom te manipuleer, het ook daartoe gelei dat GBP1 Toxoplasma aanval en die besmette selle verwyder het.

Dr Frickel het voortgegaan: "Hierdie meganisme kan ook werk op ander patogene, soos Chlamydia, Mycobacterium tuberculosis en Staphylococcus, almal groot siekteveroorsakende patogene wat toenemend meer weerstand bied teen antibiotika. Deur die beskermingsmeganisme te beheer, kan ons die aanvalproteïen gebruik om die patogene in die liggaam uit te skakel. Ons het reeds na hierdie geleentheid begin kyk om te sien of ons in staat is om te herhaal wat ons in ons Toxoplasma-eksperimente gesien het. Ons is ook ongelooflik opgewonde oor hoe dit gebruik kan word om kankerselle dood te maak."

PIM1 is 'n sleutelmolekule in die oorlewing van kankerselle, terwyl GBP1 geaktiveer word deur die inflammatoriese effek van kanker. Die navorsers dink dat hulle kankerselle spesifiek kan uitskakel deur die interaksie tussen PIM1 en GBP1 te blokkeer.

Dr Frickel het gesê: "Die implikasie vir kankerbehandeling is groot. Ons dink hierdie beskermmeganisme is aktief in kankerselle, so die volgende stap is om dit te ondersoek en te kyk of ons die beskermer kan blokkeer en kankerselle selektief kan uitskakel. Daar is 'n inhibeerder op die mark wat ons gebruik het om PIM1- en GBP1-interaksie te ontwrig. Dus, as dit werk, kan jy hierdie middel gebruik om GBP1 te ontsluit en die kankerselle aan te val. Daar is nog 'n baie lang pad om te gaan, maar die ontdekking van die PIM1-wag meganisme kan 'n massiewe eerste stap wees om nuwe maniere te vind om kanker en toenemend antibiotika-weerstandige patogene te behandel."

bron: University of Birmingham. "New discovery may 'unlock' the future of infectious disease and cancer treatment." ScienceDaily. ScienceDaily, 5 October 2023. <www.sciencedaily.com/releases/2023/10/231005161759.htm>.