Nuwe kankermedisynteikens ontbloot deur gebruik te maak van basisredigering en chemiese proteomika

Die navorsing, wat op 2 Oktober 2023 in Nature Chemical Biology gepubliseer is, het 'n presiese geenredigeringsbenadering gebruik om meer as 13 000 moontlike geneesmiddelteikens te verander en te sien watter wysigings selgroei beïnvloed het. Die integrasie van hierdie data met chemiese proteomiese inligting het na honderde moontlike dwelmteikens gewys, waarvan baie nooit in die verlede nagestreef is nie.

"Hierdie benadering integreer twee innoverende metodes wat saam 'n teiken- en geneesmiddelontdekkingstrategie vorm vir die nominasie van nuwe kankerbehandelings," sê senior skrywer Benjamin Cravatt, Ph.D., die Norton B. Gilula-leerstoel van Chemiese Biologie en chemie professor by Scripps Navorsing. "Dit verskaf prekliniese inligting oor watter van die duisende verskillende proteïenwebwerwe die meeste waarskynlik kankerselgroei sal beïnvloed."

Oor die afgelope dekade het navorsingschemici en farmaseutiese maatskappye opgewonde geraak oor 'n klas medisyne wat werk deur permanent te bind aan sisteïene, een van die twintig aminosure wat, in verskillende kombinasies, alle menslike proteïene uitmaak. Die unieke reaktiewe chemie van sisteïene maak hulle maklike en ideale geneesmiddelteikens, maar omdat daar honderdduisende sisteïene tussen menslike proteïene versprei is, is dit uiters moeilik om te beperk watter om te teiken met dwelms. Selfs onder die paar duisend proteïene wat as krities vir kankerselgroei geïdentifiseer is, is daar steeds meer as 13 000 sisteïene.

"Ons het 'n manier nodig gehad om die lys te beperk tot sisteïene wat 'n belangrike funksionele impak op kankerrelevante proteïene het," sê Haoxin Li, 'n postdoktorale navorsingsgenoot by Scripps Research en eerste skrywer van die nuwe artikel.

As 'n gegradueerde student het Li by die Broad Institute gewerk onder die toesig van Stuart Schreiber, wat menslike genetiese variasie gebruik om die ontdekking van geneesmiddels in te lig. Geïnspireer deur hierdie benadering, het Li gewonder hoe hy presiese genoom-ingenieurstegnieke en die nuutste chemiese proteomiese gereedskap kan kombineer om die volgende generasie kankerterapeutika te vind. Toe Li by Cravatt se laboratorium by Scripps Research aangesluit het, het hy 'n samewerking met die kernlid van die Broad Insitute, David Liu, geloods, wie se laboratorium die ontwikkeling van basisredigering ('n metode om DNS-letters presies te verander) gelei het. Li het toe basisredigering gebruik om geteikende aminosuurveranderinge in kankerselle te skep. Deur 'n verskeidenheid sisteïen-geteikende mutasies bekend te stel, het hy veronderstel dat hy meer kon leer oor watter sisteïene die meeste relevant is vir kankerselle.

In die nuwe koerant het Li, Cravatt en kollegas 13 800 kolle geredigeer op meer as 1 750 gene wat voorheen aan kankerseloorlewing gekoppel is. In elke geval het die wysiging 'n sisteïen op die ooreenstemmende proteïen gerig. Hulle het toe getoets hoe goed kankerselle met die mutasie gegroei het. Boonop het hulle hul bevindings geïntegreer met nuwe data oor die "drugbaarheid" van hierdie sisteïene. Hulle het uiteindelik gevind dat ongeveer 160 van die dwelmbare sisteïene, wanneer geredigeer, kankerselgroei beïnvloed het, wat daarop dui dat middels wat aan hierdie sisteïene bind, moontlik kan werk om kanker te behandel.

Onder die wysigings met die grootste impak was 'n verandering aan die kankerafhanklikheidsproteïen TOE1. Alhoewel dit bekend is dat TOE1 'n belangrike rol speel om die punte van die sel se RNA-molekules te snoei, is dit nie as 'n kankermedisynteiken bestudeer nie. Li en Cravatt se span het egter gewys dat klein molekules ingespan kan word om hierdie "achilleshiel" van kankerselle te teiken.

"Ons het verbindings gevind wat TOE1 teiken en gewys hulle kan sy normale aktiwiteit blokkeer deur 'n fassinerende meganisme wat waarskynlik kankerselgroei sal beïnvloed," sê Li.

Meer navorsing is nodig om te wys of 'n geneesmiddel wat TOE1 teiken, nuttig kan wees in menslike pasiënte, maar die aanvanklike resultate dui daarop dat die benadering van redigeer sisteïene effektief was om te voorspel watter sisteïene as dwelmteikens kan werk.

Die navorsers beplan nou om ander nuwe teikens op te volg wat hul eksperimente aan die lig gebring het. Hulle sê ook dat die volgende generasie chemiese genetiese benaderings tans ontwikkel word om dwelmbare sisteïene in ander siektes as kanker te bestudeer.

bron: Scripps Research Institute. "New cancer drug targets uncovered using base editing and chemical proteomics." ScienceDaily. ScienceDaily, 5 October 2023. <www.sciencedaily.com/releases/2023/10/231005161820.htm>.